Biodistribution et racémisation de l'intestin

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 851 (2023) Citer cet article

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Les métabolites dérivés du microbiome sont importants pour l’axe microbiome-intestin-cerveau et pour la découverte de nouveaux traitements contre les maladies. La d-Alanine (d-Ala) est présente chez de nombreux animaux comme co-agoniste potentiel des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDAR), récepteurs largement utilisés dans les systèmes nerveux et endocrinien. Le microbiome intestinal, l'alimentation et la synthèse endogène putative sont les sources potentielles de d-Ala chez les animaux, bien qu'il n'existe aucune preuve directe montrant la distribution et la racémisation du l-/d-Ala absorbé dans l'intestin en ce qui concerne les interactions hôte-microbe dans les mammifères. Dans ce travail, nous avons utilisé des souris sans germes pour contrôler les interférences du microbiote et du l-/d-Ala marqué isotopiquement pour suivre leur biodistribution et leur racémisation in vivo. Les résultats ont montré une biodistribution dépendante du temps du d-Ala absorbé par l'intestin, en particulier une accumulation de d-Ala absorbé par l'intestin dans les tissus pancréatiques, le cerveau et l'hypophyse. Aucune synthèse endogène de d-Ala via racémisation n'a été observée chez les souris agermes. Les sources de d-Ala chez la souris ont été révélées comme étant le microbiote et l’alimentation, mais pas la racémisation endogène. Ce travail indique l’importance d’étudier plus en profondeur les fonctions biologiques in vivo du d-Ala dérivé du microbiome intestinal, en particulier sur les activités liées au NMDAR, pour le d-Ala en tant que molécules de signalisation potentielles dans l’axe microbiome-intestin-cerveau.

L'étude des interactions chimiques dans l'axe microbiome-intestin-cerveau est devenue de plus en plus importante pour la compréhension et le traitement des maladies neurologiques telles que les troubles du spectre autistique1, la maladie d'Alzheimer2 et la maladie de Parkinson3. Les métabolites dérivés du microbiome peuvent être impliqués dans la signalisation chimique cellule-cellule dans différents tissus et organes de l'hôte, notamment le système endocrinien et le système nerveux central. Le microbiome intestinal est connu comme source d'une variété de molécules bioactives telles que le triméthylamine-N-oxyde lié à la santé cardiovasculaire4, de métabolites phénoliques qui réduisent la neurodégénérescence5, d'acides gras à chaîne courte liés aux maladies métaboliques6 et de neurotransmetteurs tels que l'acide γ-aminobutyrique. qui peut réguler le système nerveux entérique7. La découverte et la caractérisation des métabolites fonctionnels dérivés du microbiome sont donc importantes pour les futures interventions contre les maladies basées sur le microbiome.

La d-Alanine (d-Ala) est une molécule de signalisation microbienne potentielle mal caractérisée mais intrigante dans l’axe microbiome-intestin-cerveau. Le d-Ala est un composant essentiel des parois cellulaires bactériennes, produit à partir du l-Ala par les racémases d'alanine microbiennes et existe presque partout dans le domaine des micro-organismes8. Comme la d-sérine (d-Ser), la d-Ala interagit avec le site de liaison à la glycine des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDAR)9,10. Le NMDAR est un récepteur ionotropique du glutamate exprimé dans différents types de cellules, notamment les neurones où il est principalement associé aux synapses excitatrices11. Le d-Ser module l'activité du NMDAR dans le système nerveux central et a ainsi un impact sur les fonctions cérébrales, démontrant ainsi sa pertinence clinique pour les troubles neurologiques tels que la dépression et la schizophrénie12,13,14. De même, il a été démontré que d-Ala est un co-agoniste stéréo-sélectif puissant du NMDAR in vitro9,10. En utilisant Caenorhabditis elegans comme modèle animal, les chercheurs ont montré que le d-Ala peut réguler le comportement animal via le NMDAR15. Chez les animaux supérieurs, bien que les preuves in vivo de la fonction du d-Ala soient actuellement manquantes et en cours d'investigation, les preuves suggèrent que le d-Ala pourrait être impliqué dans toute une série de fonctions, en particulier dans les systèmes nerveux et endocrinien. À titre d’exemple, les niveaux de d-Ala fluctuent de manière circadienne chez les rongeurs et dans les tissus humains16,17,18,19. Comme pour plusieurs autres acides aminés d (d-AA), le d-Ala est détecté dans les structures endocriniennes, notamment les cellules β sécrétant de l'insuline dans les îlots pancréatiques et les cellules sécrétant des hormones adrénocorticotropes dans l'hypophyse20,21,22,23. . En outre, des niveaux modifiés de d-Ala ont été constatés dans des échantillons provenant d'individus atteints de diverses maladies telles que la maladie d'Alzheimer, le diabète, les maladies rénales, les cancers, etc., comme résumé dans notre précédente revue24. Cela fait du d-Ala un biomarqueur potentiel et une cible pharmacologique pour ces maladies.