Des niveaux plus élevés d’expression de l’élastase LasB de Pseudomonas aeruginosa sont associés à un

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 14208 (2023) Citer cet article

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Pseudomonas aeruginosa est un pathogène courant chez les patients atteints de mucoviscidose (FK) et un contributeur majeur aux lésions pulmonaires progressives. L'élastase de P. aeruginosa (LasB), un facteur de virulence clé, a été identifiée comme une cible potentielle pour le traitement anti-virulence. Ici, nous avons cherché à différencier les isolats de P. aeruginosa des stades précoces et établis de l'infection chez les patients atteints de mucoviscidose et à déterminer si LasB était associé à l'un ou l'autre stade. Le gène lasB a été amplifié à partir de 255 isolats cliniques de P. aeruginosa provenant de 70 patients atteints de mucoviscidose de la région toulousaine (France). Neuf variantes de LasB ont été identifiées et 69 % des isolats ont produit des niveaux détectables d'activité de LasB. Le regroupement hiérarchique utilisant des données expérimentales et cliniques a distingué deux classes d'isolats, désignées comme infection « précoce » et « établie ». L'analyse multivariée a révélé que les isolats de la classe d'infection précoce présentent une activité LasB plus élevée, une croissance rapide, une sensibilité à la tobramycine, des colonies pigmentées non mucoïdes et un génotype lasR de type sauvage. Ces caractéristiques étaient associées à des patients plus jeunes présentant des infections polymicrobiennes et un pFEV1 élevé. Nos résultats montrent une corrélation entre une activité élevée de LasB dans les isolats de P. aeruginosa et une infection à un stade précoce chez les patients atteints de mucoviscidose. C’est donc ce groupe de patients, avant l’apparition d’une maladie chronique, qui pourrait bénéficier le plus des nouveaux traitements ciblant le LasB.

La mucoviscidose (FK) est une maladie génétique causée par une mutation entraînant la perte totale ou partielle de la fonction du régulateur de conductance transmembranaire (CFTR), une protéine responsable du transport des ions à travers les membranes apicales des cellules épithéliales. La mucoviscidose est une maladie multisystémique affectant les poumons, le pancréas et le tube digestif, le système reproducteur masculin et d'autres organes glandulaires1. Les poumons FK sont sujets aux infections et Pseudomonas aeruginosa est l’une des bactéries les plus courantes à coloniser cette niche2. P. aeruginosa est un pathogène opportuniste à Gram négatif, omniprésent dans la nature, dont le génome polyvalent et l'adaptabilité fonctionnelle significative lui permettent de prospérer dans divers environnements3. L'adaptation de P. aeruginosa à l'environnement hostile et à la pression sélective du poumon FK conduit à l'établissement d'une infection chronique, à une résistance aux antibiotiques et à une perte de facteurs de virulence tels que la motilité, la sécrétion de type III, les exotoxines et les protéases4,5,6. Dans le poumon FK, l’établissement d’une infection chronique à P. aeruginosa a été corrélé à une dysbiose et au développement d’un microbiome favorisant la maladie7. Des infections chroniques à P. aeruginosa ont également été décrites dans d'autres maladies respiratoires, telles que la bronchectasie non FK (NCFB) et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)8,9.

Le succès de la colonisation de P. aeruginosa réside dans sa capacité à produire une grande variété de facteurs de virulence, notamment des toxines et des protéases10,11, sous le contrôle d'un système de régulation de quorum sensing (QS)12,13. Le système QS est composé de quatre voies connues, à savoir le système LasR/LasI, le RhlR/RhlI, le système des quinolones contrôlées PqsR et le système IQS. Les régulateurs sont organisés selon une hiérarchie, avec LasR en tête14. La LasB élastase, protéine la plus abondante dans le sécrétome, est un facteur clé de virulence exprimé sous le contrôle du régulateur positif LasR15,16. En effet, l’expression de LasB peut être considérablement réduite chez les mutants ΔlasR17 ou par l’ajout d’inhibiteurs de quorum sensing, tels que le trans-cinnamaldéhyde, au milieu de culture18. Cette protéase extracellulaire possède de nombreux substrats bactériens et hôtes et provoque des lésions tissulaires et une inflammation chez l’hôte19,20. Récemment, une étude a montré que le LasB favorise également l’infiltration des éosinophiles et la production de mucine21. De plus, il a été démontré que la présence de LasB joue un rôle important dans l’établissement d’une infection chronique chez la souris22.